李自成最后失败的真正原因一直是个谜：占领北京时，李自成的军队浩浩荡荡一百余万，为何进京40天后部队竟然仿佛突然间失去了战斗力——遇清军一触即溃，兵败如山倒，而且从此一蹶不振？是这支部队的军纪涣散吗？非也。李自成治军有方，义军的组织性很强。是这支庞大的军队的物质力量跟不上吗？非也。李自成大军在北京通过肃贪追赃搞到了七千万两银子，相当于明朝的十年税收，至少可以在几年里实施“迎闯王不纳粮”而更深得民心，他有足够的财力可支撑他庞大的军队。
李自成进京前后，北京周边地区流行鼠疫。研究表明，鼠疫每次传到一个新地区时，由于当地人和鼠以及跳蚤都没有抵抗力，其死亡率高、传染性强，死亡率高于50%。李自成军于农历3月进抵北京，有关文献记载崇祯16年秋鼠疫已出现在北京一带，只因冬天气温低，鼠疫传播变缓，3月春暖花开，桃红杏白，跳蚤、老鼠开始趋向活跃，大规模的鼠疫自然爆发。由于鼠疫的传染死亡率很高，崇祯的御林军短时间内失去战斗力毫不奇怪。李自成因此未遇大战就占领了北京。
李自成大军进京后感染了鼠疫，自然战斗力也大减，当然打不过清兵——尽管其数量远低于自己。并且败兵因此成了鼠疫传染源——文献记载“贼过处皆大疫”。因此李自成虽然此时财雄天下，可以大规模招兵买马，但新兵入伍即染鼠疫失去战斗力，兵力再多也没用，始终无法抵挡清朝的虎狼之师。鼠疫蔓延军营，且长时间无法摆脱，李自成的精神遭受毁灭性打击，因此痛失江山并一蹶不振，“无可奈何花落去”。
那么，为什么清兵就没患鼠疫呢？欧洲人在研究14世纪欧洲鼠疫时从留下的壁画及文字中发现，在鼠疫大流行中只有骑兵幸免于鼠疫。于是得出结论：鼠疫经跳蚤传播，跳蚤讨厌马味，所以骑兵不被鼠疫传染！众所周知，八旗铁骑威震四方，清兵主要由骑兵组成，所以是不会传染上鼠疫的。尽管只有十几万军队，但未患鼠疫的清军战斗力自然在深受鼠疫困扰的李自成大军之上(虽然其数量远远大于清军)。
鼠疫是当时中国人不了解的新型烈性传染病，无人了解、无法救治，在这种自然条件下，明朝灭亡和李自成的失败不可避免。在汉满的军事博弈中，鼠疫帮了清朝的大忙。李自成的百万大军就这样土崩瓦解于小小的鼠疫，估计这位雄才大略的起义领袖惨败致死时也留下了“天亡我也”的一声叹息。
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